Peuplée avec certitude depuis le VIIIe siècle avant J-C, Pergame, située dans les terres, n'aurait pas été une colonie grecque. Vers 480 av. J.-C, les Perses l'auraient donné aux Spartiates.
Le mythe accorde sa fondation à Pergame, neveu d'Achille, originaire d'Arcadie.
Avant Alexandre le Grand, il existait près de la ville un important sanctuaire dédié à Esculape.
Un des généraux d'Alexandre, Lysimaque, fortifia l'acropole, l'agrandit et y abrita son trésor. Il en donna la garde à Philétairos qui prit le contrôle de la cité, inaugurant la dynastie des Attalides avec son neveu Eumène Ier.
La ville s'émancipa des Séleucides en vainquant Antiochos Ier en 262 avant J-C. Avec le successeur Attale Ier, le royaume de Pergame se renforça sur une grande partie de l'ouest de l'Asie mineure.
Alliée à Rome dans la guerre l'opposant aux macédoniens, les latins l'en récompensèrent territorialement. Les victoires contre les Galates, peuple d'origine Celte installé dans le centre de l'Anatolie, permirent aussi à Pergame de s'étendre, jusqu'à la Cappadoce et une partie de la Phrygie.
Le port principal du royaume était Attalia (Antalya), les autres cités portuaires de l'Egée étant restées grecques.
Sous Eumène II (roi de -197 à -159), la cité prospère, économiquement, culturellement et artistiquement. Elle s'enrichit entre autres grâce à sa production de parchemins – qu'elle fut obligé de développer car Ptolémée V avait interdit l'exportation de papyrus égyptien vers Pergame, en effet la bibliothèque de la citée était si importante qu'elle rivalisait avec celle d'Alexandrie.
Beaucoup de monuments furent construit sous Eumène II, dont le Grand Autel de Zeus (à Berlin aujourd'hui), le temple d'Athéna et la bibliothèque.
Attale III meurt sans héritier en -133, il légua Pergame à Rome qui fit du Royaume une province d'Asie.
La ville continua à prospérer sous l'empire romain, réputée notamment pour ses céramiques, onguents et parchemins. Au IIe siècle de notre ère elle connaît même un second apogée, avec l'édification de temples (le Kizil Avlu, temple des dieux égyptiens). Le sanctuaire d'Asclépios devient un centre médical réputé. À la fin du IIe siècle, Pergame se convertit, le temple de Sérapis est transformé en église chrétienne. La ville aurait abritée jusqu'à 150 000 personnes.
Pergame déclina avec la chute de l'Empire romain, qui dans la région commença avec la raid des Goths en 262.
En 716, elle est conquise par les Arabes, pillée, puis est reprise par les Byzantins.
Elle passa sous domination des turcs ottomans au XIVe siècle.
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